Cancer cell|陆军军医大学/杜克大学单细胞测序揭示肿瘤诱导的红细胞前体介导免疫抑制的机制

免疫检查点抑制剂(ICI)针对共抑制分子,如程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、PD-1配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗基因4(CTLA-4),已经改变了各种癌症的治疗局面。然而,即使使用包括PD-L1表达在内的多种生物标志物,也只有一部分患者出现了持久的临床反应。

髓系细胞构成了肿瘤微环境(TME)基质细胞的主要部分:在已确定的实体瘤中,这些细胞可占到肿瘤总质量的约50%。越来越多的证据表明,肿瘤细胞招募和 "教育 "骨髓细胞,包括骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、神经营养细胞和巨噬细胞,以促进肿瘤进展的许多方面并诱导免疫抑制以逃避监控。鉴于它们的丰富性和强大的T细胞抑制能力,肿瘤相关的骨髓细胞对ICI治疗的抗肿瘤疗效有较大的影响。因此,对肿瘤相关骨髓细胞的招募和/或免疫抑制的机制进行探索,可以发现新的抗癌疗法的目标。

陆军军医大学朱波老师团队与美国杜克大学李启靖老师等团队合作,在Cancer Cell(IF=31.743)杂志上发表题为“Tumor-Induced Erythroid Precursor-Differentiated Myeloid Cells Mediate Immunosuppression and Curtail Anti-PD-1/PD-L1 Treatment Efficacy”的文章。

在这项研究中,研究团队利用对癌症患者和肿瘤小鼠的系谱追踪,证明红细胞祖细胞失去了它们的发育潜力,并转分化到髓系。单细胞RNA-seq分析显示,尽管红细胞基因表达有数量上的差异,但红细胞分化的髓系细胞(EDMCs)在转录上与髓系起源的对应细胞没有区别。在接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的各种患者群中,EDMC的富集与贫血患者表现一致,预示着预后不佳。该研究的结果揭示了一种前馈机制,肿瘤利用贫血触发的红细胞生成来实现骨髓的转分化和免疫抑制。

研究思路及方法

方法:该研究通过流式分选纯化了目的细胞群,构建了小鼠贫血模型和肿瘤模型。为了评估肿瘤发生对红细胞发育的整体影响,收集了无骨转移的癌症患者的骨髓(BM)细胞,并纯化了CD235a+红细胞用于scRNA-seq。为了进一步探索CD45+EPCs和EDMCs之间的关系,从LLC-bearing小鼠(第21天)分离出脾脏T-EPCs和瘤内EDMCs,并进行scRNA-seq分析;作为参考,来自急性贫血小鼠的脾脏EPCs(不指定CD45的表达,A-EPCs),以及整个瘤内MDSCs(不指定Ter119或CD71的表达)也包括在分析中;共有16,885个细胞通过了质量控制,包括3,429个A-EPCs,4,965个T-EPCs,4,624个EDMCs,和3,867个MDSCs。为了研究EDMCs的临床相关性,开发了一个签名基因集作为识别器,从大量RNA-seq数据中解构EDMCs,将CD45+CD235a+CD71+的细胞从一个MPE患者中分选出来并进行scRNA-seq,共有7284个细胞通过了过滤标准,每个细胞平均检测到2937个基因。为了验证EDMCs可能影响ICI疗法的疗效推断,调查了EDMC的浸润是否与免疫抑制性TME有关;利用6个队列中具有代表性的免疫抑制标志物,建立了TME的免疫抑制评估算法,这些队列接受了ICI作为单药治疗或与化疗药物联合治疗,根据从治疗前肿瘤组织RNA- seq数据计算出的每个队列特异性EDMC得分的中值,将患者分为两组,对于EDMC得分高的组,有较高比例的患者被确定为具有免疫抑制的肿瘤特征。为了确认贫血是否是阻碍ICI疗效的风险因素,回顾性地分析了143名接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期NSCLC患者的队列,并进行了3年以上的随访。

结果:在单细胞水平上获得的结果表明,与急性贫血引发的髓外造血不同,肿瘤会远程阻断CD45+EPCs的默认红细胞分化途径。这种阻断导致脾脏中具有转换髓系潜能的多能祖细胞的积累,这些细胞在迁移到肿瘤后最终分化为真正的MDSC样髓系细胞。

整个研究表明了已形成的肿瘤,其功能类似于淋巴器官,可以从根本上操纵血液拓扑结构和免疫反应,从而限制了ICI疗法的有效性。基于这项研究和研究者之前的发现,研究者提出了一个模型,描述了肿瘤如何通过至少两个相互关联的程序远程利用脾脏和BM中的EPCs:首先,通过阻断对红细胞的默认差异化途径;其次,通过去分化这些线粒体红细胞前体回到一个特殊的、多潜能的祖细胞阶段,这些类似祖细胞的细胞偏向于向骨髓系转分化。这个过程创造了一个前馈机制,即持续的贫血反复触发髓外红细胞生成,但肿瘤劫持的髓外红细胞生成从未补充所需的红细胞,最终导致了EDMCs的持续产生和对免疫监视的系统性过度。

研究结论

研究发现癌症患者和携带已形成的肿瘤的小鼠含有许多骨髓细胞,它们表达的表面标记和基因特征表明是红细胞系。基于细胞转移的体内系追踪和体外scRNA-seq分析显示,肿瘤诱导的红细胞祖细胞最终分化为髓系细胞,发挥强大的免疫抑制功能。通过这些研究结果,研究者开发了一个信息性的转录组图谱,指定了这个红细胞转化的群体,它的存在可以预测免疫增强和对ICI疗法的不良反应。该研究提供了一种全新的免疫检查点抑制剂(ICI)耐药机制,也为患者的筛选提供了有价值的预测标志物。

来源于:吉凯生物


posted @ posted @ 22-08-16 12:24  admin  阅读量:
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